Thánh Lêô sinh tại Roma vào khoảng năm 400, thuộc dòng họ quí tộc Tuscan. Sau khi đã giữ nhiều chức vụ quan trọng trong Giáo Hội và đến năm 440 thì được bầu lên nắm giữ chức vụ Giáo Hoàng. Triều đại của ngài đang ở trong thời kỳ khủng hoảng. Đế quốc La Mã, một thời vàng son nay đang trên đà thoái hóa và sụp đổ. Các lý thuyết sai lầm lạc giáo tự do lan tràn, các đoàn rợ quân rình mò nơi biên giới. Trong thời kỳ như vậy nếu không có một thiên tài lãnh đạo và sáng suốt như thánh Lêô thì Giáo Hội khó mà đứng vững.

Là người kế vị thánh Phêrô, ngài có trách nhiệm nặng nề là hướng dẫn Giáo Hội trong kỷ cương. Ngài chứng tỏ là người cương quyết và uy quyền. Trong thông điệp “Tome” gởi cho Công Đồng Chalcedon (451) ngài phán quyết một cách rỏ ràng về bản tính của Chúa Kitô. Lêô phán dạy Chúa Kitô là một Nhân vị, Ngôi Lời cực thánh, trong Chúa có bản chất người và Thiên Chúa, được kết hợp làm một không thể phân chia và pha trộn. Khi thông điệp của thánh Lêô được đọc lên trong Hội nghị các Giám Mục đã hết sức khâm phục mà kêu lên: “Thánh Phêrô đã nói qua Lêô”. Giáo huấn của thánh Lêô trở thành một tín điều cho Giáo Hội.

Sau Công Đồng là một thời kỳ đen tối, quân Mông cổ của Thành Cát Tư Hãn đang tiến về Roma. Thánh Lêô đã tự mình tay không đến gặp và yêu cầu quân Mông cổ rút lui đừng tiến vào Roma. Lần này thì thành công nhưng đến năm 455 ngài lại đến xin giàn hòa với quân rợ Vandals thì hoàn toàn thất bại. Ngài yêu cầu chúng có thể tịch thu mọi tài sản nhưng đừng giết người và thiêu đốt thành Roma.

Quân rợ Vandals đã cướp phá thành phố trong 14 ngày và cuối cùng chúng đã rút về Bắc Phi mang theo nhiều của cải cướp được và một số tù binh. Trong nhiều năm thánh Lêô đã cố gắng hàn gắn lại những đổ nát và giúp đỡ những nạn nhân còn sống sót.

Thánh Lêô qua đời năm 461. Nhờ ngài mà Giáo Hội sống còn qua cơn tai ương mà còn tiến mạnh đến những định chế vững mạnh trong thời Trung Cổ. Do đó ngài được tôn kính với biệt hiệu là “Vĩ đại” cùng với hai thánh Giáo Hoàng khác là Gregory I và Nicolas I.

Đến năm 1754 thánh Lêô Cả còn được tuyên phong là Tiến sĩ của Hội Thánh.